antibiotika

Det første antibiotikum, penicillin, blev fundet af den skotske bakteriolog Alexander Fleming. I 1928 havde han ved et tilfælde fundet et antibiotikum, som blev produceret af skimmelsvampen Penicillinum notatum, som han brugte i sit bakteriologiske arbejde i laboratoriet til selektiv rendyrkning af bakterien Haemophilus influenza. Haemophilus influenza er relativt resistent over for penicillin, mens andre bakterier som fx Staphylococcus aureus dengang var meget følsomme over for stoffet.

Det var netop hæmningen af væksten af Staphylococcus aureus omkring nogle skimmelsvampekolonier, der havde forurenet en af hans dyrkningsplader, som han så, da han vendte hjem fra sommerferie. I sin publikation fra 1929 viste han, at skimmelsvampen producerede en bakteriedræbende substans, som han kaldte penicillin.

Den første patient, der blev behandlet med oprenset penicillin, var en medicinsk patient hos Fleming på St. Mary's Hospital i London, som fik en alvorlig pneumokok-øjenbetændelse. Fleming behandlede infektionen med sin "skimmelsaft" (penicillin) og infektionen forsvandt hurtigt. Penicillin blev senere udviklet i England til terapeutisk brug af lægen Howard Florey og biokemikeren Ernst Chain, som sammen med Fleming fik Nobelprisen for deres arbejde i 1945.

De første videnskabelige arbejder, der omhandlede penicillin blev publiceret i 1940 og 1941, men på grund af 2. Verdenskrig blev det ikke umiddelbart tilgængeligt til terapeutisk brug. Der var dog et samarbejde mellem medicinalfabrikker i England og USA, hvor penicillin blev fremstillet til brug for disse landes sårede soldater med gode resultater.

I Danmark havde fabrikant Knud Abildgaard fra Løvens Kemiske Fabrik (nu Leo Pharma) erhvervet en kopi af Flemings 1941-artikel om penicillin fra Sverige, som han gav til professor K.A. Jensen. K.A. Jensen havde besøgt Fleming i 1929 og besluttede sig for selv at forsøge at finde en penicillinproducerende skimmelsvamp. Det lykkedes, og han og hans medarbejdere oprensede tilstrækkeligt med penicillin til at afprøve det på forsøgsdyr og siden på raske forsøgspersoner.

Herefter blev de første patienter i foråret 1943 behandlet med dansk fremstillet penicillin. Igen trådte fabrikant Abildgaard til og stillede fabrikkens ressourcer til rådighed for produktionen af penicillin. Ved slutningen af krigen var Danmark det eneste land uden for England og USA, der producerede penicillin, og produktionen kunne dække hjemmemarkedet. Alt dette skete uden, at tyskerne fik fat i det, selvom de var opmærksomme på omtalen af det nye antibiotikum, og af samme grund blev de videnskabelige artikler om emnet først skrevet og publiceret ved slutningen af eller lige efter krigen.

Løvens Kemiske Fabrik dækkede senere en stor del af verdensmarkedet for penicillin. På grund af Danmarks penicillinproduktion fik Danmark på et tidligt tidspunkt ret store rationer af det nye antibiotikum streptomycin. På opfordring af Sundhedsstyrelsen blev det K.A. Jensen, som stod for fordelingen af antibiotika og udarbejdelsen af retningslinjer for antibiotisk behandling. For at kunne styre behandlingen var det nødvendigt at stille den korrekte bakteriologiske diagnose og bestemme, om de fundne bakterier var følsomme over for de forskellige antibiotika. K.A. Jensen havde allerede i 1943 udarbejdet en agadiffusionsmetode til dette formål og yderligere udarbejdet sin egen mikrobiologiske metode til bestemmelse af koncentrationen af antibiotika i blod og vævsvæsker for derved at kunne dosere antibiotika rationelt.

Siden blev en lang række andre antibiotika opfundet, og et af de tidligste og vigtigste var dengang aminoglykosidet streptomycin, der var effektivt over for tuberkulose og infektioner forårsaget af gramnegative bakterier. Det blev fundet af den jødiske bakteriolog Selman Waksman, som kom fra Ukraine til USA og forskede i jordbakterier. Han og hans medarbejdere screenede et meget stort antal jordbakterier og fandt, at nogle actinomycet-bakterier lavede substanser, der var giftige for andre bakterier.

Han isolerede Streptomyces griseus, der er nært beslægtet med de actinomycet-arter, han havde arbejdet med, men som producerede et antibiotikum, han kaldte streptomycin i 1944. Han modtog i 1952 Nobelprisen i medicin for sin opdagelse.

I Danmark har Løvens Kemiske Fabrik siden fundet to helt nye antibiotika, fusidinsyre (Fucidin®) og mecillinam (Selexid®), som stadig er i brug i dag.

Efter virkemåde og kemisk struktur inddeles antibiotika i grupper med mere eller mindre nært beslægtet struktur og virkemåde, med eksempler:

1. Beta-laktamantibiotika, der har en speciel ringstruktur i sit molekyle, beta-laktam-ringen: penicilliner, cefalosporiner, monobaktamer, carbapenemer.
2. Aminoglykosider: gentamicin og tobramycin.
3. Tetracykliner: oxytetracyklin, tetracyklin, doxycyklin.
4. Makrolider: erytromycin, clarithromycin, azithromycin.
5. Andre antibiotika: kloramfenikol, vancomycin, clindamycin, fusidin, metronidazol, rifampicin, ciprofloxacin, linezolid, telitromycin, tigecyklin, polymyxin, daptomycin, sulfonamider, trimetoprim, fosfomycin og andre.

Resistens kan opstå ved mutationer hos bakterien og ved overførsel af genetisk materiale, som koder for resistens til bakterien. Kromosomale, vækstbetingede mutationer opstår spontant med en hyppighed på 1 per 10⁷- 10¹² bakterier i en regensglaskultur, men da antallet af bakterier i fx afføring er ca. 10¹¹ per gram, sker resistensudvikling ved mutationer hele tiden.

Yderligere øges mutationshyppigheden hos bakterier under indflydelse af antibiotika pga. påvirkningen af bakteriernes stofskifte, der frembringer reaktive iltradikaler (ROS), som bidrager til bakteriedrabet. Men hvis bakterierne ikke dør, medfører ROS mange mutationer, som frembringer resistens over for flere antibiotika. Disse resistente mutanter selekteres så under fortsat antibiotikabehandling. Det kaldes vertikal genoverførsel, der er det samme som mor-til-barn overførsel af genetiske egenskaber. Bakterierne overfører altså arvematerialet til deres afkom.

Resistensgener kan også overføres fra én resistent bakterieart til andre bakterier, beslægtede og ubeslægtede, på følgende måder:

• plasmider, der overføres mellem bakterier ved konjugation, hvor bakterierne hænger sammen
• transduktion med bakteriofager
• transformation, hvor ekstracellulært DNA frigjort fra den resistente bakterie optages af andre bakterier.

De tre metoder kaldes horisontal genoverførsel og de resistente bakterier kaldes for rekombinanter. Selektion ved brug af antibiotika giver så de resistente bakterier en selektiv fordel, da de følsomme bakterier dræbes. Stort forbrug af antibiotika både til mennesker, landbrugsdyr og fiskeopdræt fører derfor til generel stigning af resistente bakterier. Risikoen for resistensudvikling er størst i vores og dyrs normalflora på slimhinder og hud, hvorfra resistensgener så kan overføres til infektionsfremkaldende bakterier.