Aminoglykosider er lægemidler, der dræber bakterier. De er en gruppe antibiotika, og bruges på hospitaler til behandling af alvorlige infektioner, fx blodforgiftning (sepsis), hjerteklapbetændelse (endokarditis) og tuberkulose. Aminoglykosider virker ved at binde sig til ribosomer, hvilket har indvirkning på bakteriernes proteinsyntese.

Anvendte aminoglykosider

Kemisk struktur af streptomycin
Den kemiske struktur af streptomycin. Nyere aminoglykosider adskiller sig fra streptomycin ved at indeholde den centrale 2-deoxystreptamin gruppe, der er bundet via glykosidgrupper til to 6-leddede ringe med diverse sidegrupper.

De mest brugte aminoglykosider er gentamicin, tobramycin, streptomycin og amikacin.

Tidligere og mindre brugte aminoglykosider er kanamycin, dibekacin, sisomycin, netilmicin, apramycin og neomycin.

Opdeling

Gentamicin struktur

Molekylstrukturen af streptomycin og gentamicin, som repræsentant for de nyere aminoglykosider, fremgår af figurerne. De nyere aminoglykosider adskiller sig fra streptomycin ved den midterste 2-deoxystreptamin gruppe, der øgede virkningen og virkningsspektret over for gram-negative bakterier, f.eks. aktiviteten over for Pseudomonas aeruginosa.

Aminoglykosiderne kan opdeles efter de oprindelige antibiotika, hvorfra de nyere stoffer er udviklet, idet molekylerne nu kan fremstilles kemisk. Inddelingen er bl.a. relevant ift. bivirkninger, idet kanamycin-derivater synes at være mindre giftige for nyrerne og i højere grad påvirker ligevægtsapparatet i mellemøret (vestibularis) end gentamicin-derivaterne, der er mere nyretoksiske og har større tilbøjelighed til at påvirke cochlea i mellemøret, og dermed hørelsen.

Kanamycin-derivater Gentamicin-derivater
tobramycin sisomicin
apramycin netilmicin
amikacin

Virkning

Aminoglykosiderne binder sig til en del af bakterieribosomerne, kaldet 30S-delen. Her indvirker de på bakteriernes dannelse af protein, hvilket resulterer i dannelsen af såkaldte nonsens-proteiner, der mangler deres egentlige funktion og fører til bakteriens død.

Aminoglykosiderne har indledningsvis vanskeligt ved at komme ind i gennem bakteriernes cellevæg og -membran, men virkningen på ribosomerne leder til ændring af transporten og øget optagelse over cellemembranen.

Aminoglykosiderne har god virkning på aerobe gramnegative stavbakterier, herunder på Pseudomonas aeruginosa. De virker også på mykobakterier, men har generelt mindre effekt på grampositive bakterier. Der er ingen virkning på anaerobe bakterier eller såkaldt atypiske bakterier som Mycoplasma spp og Chlamydia spp.

Kombination med penicillin

En kombination af penicillin og et aminoglykosid øger virkningen på grampositive bakterier som streptokokker, idet penicillin via virkningen på cellevæggen skaber huller i cellemembranen, som øger optagelsen af aminoglykosidet. Denne virkning af kombinationen af to antibiotika kaldes synergisme.

Farmakokinetik og farmakodynamik

Aminoglykosider kan ikke optages i mave- og tarmsystemet. De skal derfor gives som injektion i en blodåre (intravenøst) eller eventuelt i en muskel (intramuskulært). De udskilles uomdannet gennem nyrerne.

Aminoglykosider er baktericide, det vil sige, at de slår bakterierne ihjel. Deres virkning er såkaldt koncentrationsafhængig, hvilket betyder, at des højere koncentration jo hurtigere og mere effektivt er bakteriedrabet. Den optimale drabseffekt opnås ved koncentrationer i blodet på mindst 10 gange den mindste hæmmende koncentration af stoffet over for den bakterie, der inficerer personen. Doseringshyppigheden er én gang dagligt.

Bivirkninger

Ved meget høje koncentrationer har aminoglykosider en såkaldt curare-lignende effekt. Det vil sige, at det blokerer nervesystemet, så modtageren holder op med at trække vejret. Med de doser, der anvendes på hospitaler, vil der aldrig opnås så høje koncentrationer, at der er risiko for en curare-lignende effekt.

Nedsat nyrefunktion

Ved langvarig behandling med aminoglykosider vil nyrernes funktion gradvist går i stå pga. udbredt celledød (nekrose) i nogle af cellerne i nyrerne. Cellerne gendannes dog, når behandlingen ophører, og funktionstabet er derfor forbigående.

Efter filtration af blodet i nyrebarken passerer aminoglykosider, under dannelsen af urin, ned gennem de forskellige samlerør i nyremarven for at ende i nyrernes opsamlingsrum, nyrepelvis. Derfra siver urinen gennem urinlederne ned i blæren og derefter gennem urinrøret ved urinering. En del af samlerørene hedder de proximale tubuli, og her foregår udskiftning til og fra blodet af en række molekyler og ioner til og fra urinen gennem de celler, der omkranser tubuli. På ydersiden af disse celler, det vil sige den side, der vender ind mod urinen, sidder nogle protein-sukkerstoffer, der binder aminoglykosiderne og trækker dem ind i cellerne. Ved ophobning af aminoglykosidet inde i cellerne undergår deres stofskifte en række forandringer, der til sidst leder til cellens død (nekrose).

Ved fortsat indgift af aminoglykosiderne ophobes de i blodet, hvilket yderligere forværrer tilstanden. Denne akkumulering i blodet kan opdages ved at tage blodprøver og måle koncentrationen af aminoglykosidet. Når koncentrationen overstiger et vist niveau, må behandlingen afsluttes. Påvirkning af nyrefunktionen kan stort ses undgås ved kun at behandle med aminoglykosider i tre til fire dage, hvilket er tilstrækkeligt ved de fleste infektioner. I øvrigt gendannes cellerne i de proximale tubili, så nyrerne efter ophør af aminoglykosidbehandling genvinder deres funktion. Toksiciteten er således reversibel.

Streptomycin ophobes ikke i tubulus-cellerne og virker derfor ikke nyretoksisk. De nyere aminoglykosider har derimod alle nyretoksisk potentiale; efter en uges behandling ses denne bivirkning hos 5-10 % af patienterne.

Toksicitet på hørelse og ligevægtsfunktion (ototoksicitet)

I øresneglen (cochlea) kan, lige som i nyrernes proximale tubuli, ses ophobing af aminoglykosider i de nerveceller, der beklæder indersiden af sneglen, og som ved påvirkning af lydbølger giver signaler til hjernebarkens hørecenter. Ved tilstrækkelig høj ophobning dør nervecellerne, hvilket i udbredt tilfælde kan medføre døvhed. Nerveceller kan ikke gendannes, og denne skade er dermed blivende (irreversibel).

Ligeså kan der der ske skade på ligevægtsorganet (vestibularis), der sidder ved siden af øresneglen i mellemøret. Dette kan medføre øresusen (tinnitus) og svimmelhed, der også kan være blivende.

Streptomycin har udtalt toksisk virkning på hørelse eller ligevægtsfunktion. Som et af de første antibiotika med effekt på tuberkulose blev det givet til disse patienter i en måned, hvilket medførte døvhed eller svimmelhed hos 30-40 % af patienterne. Med tilkomst af de øvrige effektive anti-tuberkulose midler, anvendes streptomycin ikke mere til dette formål. De nyere aminoglykosider er mere skånsomme mod ørerne, og de nævnte bivirkninger ses kun hos 1-2 % af patienter, der er blevet behandlet i en uge.

Resistens

Resistens mod aminoglykosider begynder at blive et vigtigt problem. Streptomycin bindes kun til én receptor på ribosomet, hvorfor en enkelt mutation i ribosom-genet kan give anledning til resistens. De nyere aminoglykosider bindes til 5-6 forskellige steder på ribosomet, hvilket forhindrer mutationsbetinget resistens. Til gengæld er der tilkommet en række enzymer, der angriber forskellige sidegrupper på aminoglykosid-molekylet og derved inaktiverer det. Generne for disse enzymer sidder ofte på plasmider, der nemt overføres mellem bakterier og medfører spredning af resistens.

Historik

Et af de mest anvendte aminoglykosider, streptomycin, var et af de første antibiotika, der havde virkning på Mycobacterium tuberculosis, der er årsagen til tuberkulose. Streptomycin har sit navn efter jordbakterien, Streptomyces griseus, som producerer det. Flere Streptomyces-arter var ophav til senere og mere effektive aminoglykosider som kanamycin og tobramycin. Et andet meget anvendt aminoglykosid, gentamicin, blev fundet hos en jordbakterie kaldet Micromonospora sp., hvilket er forklaringen på, hvorfor endelsen staves -micin med i og ikke -mycin med y.

Læs mere på lex.dk

Kommentarer

Kommentarer til artiklen bliver synlige for alle. Undlad at skrive følsomme oplysninger, for eksempel sundhedsoplysninger. Fagansvarlig eller redaktør svarer, når de kan.

Du skal være logget ind for at kommentere.

eller registrer dig