glutamatreceptorer

Glutamatreceptorerne inddeles i 2 klasser: ionotrope og metabotrope receptorer. Begge typer af receptorer er membranbundne, hvilket vil sige, at de sidder i cellemembranen. Ionotrope glutamatreceptorer er ionkanaler, som typisk sidder i nervecellernes synapser og lynhurtigt reagerer på frigivelsen af glutamat i synapsen. Metabotrope glutamatreceptorer er G-proteinkoblede receptorer, og glutamataktivering fører til et langsommere respons i nervecellen sammenlignet med de ionotrope receptorer.

Udover den overordnede inddeling i to klasser kan glutamatreceptorerne yderligere underinddeles. De ionotrope glutamatreceptorer inddeles i 3 farmakologiske underklasser: AMPA-, NMDA- og Kainsyre-receptorer. Disse er faslagt efter, at receptorerne selektivt kan aktiveres af stofferne AMPA, NMDA og Kainsyre (Kainic Acid, KA). Derudover koder generne for endnu flere undertyper. Der er således klonet 4 AMPA-, 7 NMDA- og 5 KA-gener, der koder for de proteiner, der går sammen 4 af gangen for at danne receptoren. Da disse klonede undertyper også kombineres i de tetramere receptorer, er mangfoldigheden af glutamatreceptorer meget stor.

De mange undertyper har forskellige egenskaber, og spiller således forskellige roller i hjernen. For eksempler er NMDA-receptoren blokeret i ionkanalen af en magnesium-ion, som først forlader ionkanalen, når AMPA receptoren er aktiveret, og der er sket en delvis depolarisering af membranen. Endvidere kan kalcium-ioner passere gennem NMDA-receptoren, hvilket giver en større strøm. NMDA-receptorer menes at være involveret i hjernens hukommelse gennem en mekanisme, der kaldes langtidspotentiering (long term potentiation, forkortet LTP). Når NMDA-receptoren stimuleres gentagne gange, øges "styrken" af synapsen mellem de to nerveceller ved et den store strøm af kalcium-ioner fører til flere receptorer i og større "følsomhed" af synapsen.

Også de metabotrope receptorer kommer i forskellige udgaver. I mennesker koder generne for 8 forskellige undertyper af metabotrope receptorer (mGluR1-8). Det signal, som metabotrope glutamatreceptorer overfører, kan virke både stimulerende og hæmmende afhængigt af hvilken undertype, der aktiveres. To af undertyperne, mGluR1 og mGluR5, er aktiverende og resten er hæmmende.

Det er vigtigt, at der er udskilles en passende mængde glutamat til synapsekløften. Hvis NMDA-receptoren bliver aktiveret for meget på grund af for høj udskillelse af glutamat, kan der komme skadeligt forhøjede kalcium-niveauer i post-synapsen. Dette kan i værste fald facilitere excitotoxicitet, som øger risikoen for celledød.

Er det tilfældet, at neuronerne udsættes for excitotoxicitet, kan flere sygdomme vise sig. Den fysiologiske respons menes bl.a. at have en betydning for udvikling af skizofreni – foruden andre neurotransmittere såsom dopamin, der ligeledes spiller en væsentlig rolle for denne sygdom. Dopamin, specifikt i basalganglier, kan også spille en væsentlig rolle i udviklingen af Parkinson sygdom.

Nyere forskning tyder på, at overaktivering af glutamatreceptorer kan have indflydelse på netop det dopaminerge system i de basale gangliger. Glutamat spiller desuden sandsynligvis en rolle i initiering og spredning af epileptiske anfald. Anfaldene kan medføre et øget ekstracellular niveau af glutamat, som kan føre til excitotoxicitet. Dette spiller sandsynligvis også en rolle i Alzheimers sygdom.

Ved sygdomme med en forhøjet virkning af glutamat, kan virkningen af glutamat blokeres ved hjælp af lægemidler. Dette kan gøres ved lægemidler, som har en blokerende (antagonistisk) effekt på glutamatreceptorerne, fx ketamin og memantin. Disse lægemidler kan blokerer ionkanalen på NMDA-receptoren, hvilket anvendes i behandlingen af Alzheimers sygdom. Topiramat, som er et stof, der bruges i behandlingen af epilepsi, hæmmer også virkningen af glutamat, men stoffets virkningsmekanisme er kompleks. Felbamat bruges også i behandlingen af epilepsi, og virker på NMDA-receptorer, men stoffet virker på også andre ionkanaler.

• glutamat
• NMDA- receptorer
• dopamin